細胞如何感知胞內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)，尤其是氨基酸的變化及其響應(yīng)的分子機制一直是生命醫(yī)學(xué)研究的重要問題之一。近日，中國科學(xué)院院士、海南醫(yī)學(xué)院院長陳國強與仁濟團隊的研究論文在國際著名期刊《細胞代謝》(CellMetabolism)上發(fā)表。該研究論文首次發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)各種氨基酸濃度的改變可以統(tǒng)一通過mTOR泛素化來被細胞感知，進一步解釋了mTORC1廣泛感知所有氨基酸濃度波動的原理。

　　該項工作得到國家自然科學(xué)基金優(yōu)青項目、重點項目和創(chuàng)新群體項目，科技部國家重點研發(fā)計劃，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)科學(xué)創(chuàng)新基金及上海市科技創(chuàng)新行動計劃等的支持與資助。

　　盡管過去三十多年的研究已經(jīng)確立了哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1(mTORC1，由mTOR、RAPTOR和mLST8組成的復(fù)合體)作為最關(guān)鍵的營養(yǎng)物質(zhì)感受器，在細胞生命活動調(diào)控中發(fā)揮重要作用且其信號異常與癌癥、肥胖、糖尿病和神經(jīng)退行性疾病以及衰老過程密切相關(guān)，但細胞對氨基酸的感知機制仍然不夠清晰，尤其是目前大部分氨基酸是如何被感知并沒有統(tǒng)一的模型來解釋。

　　據(jù)了解，每一種氨基酸均有其對應(yīng)的tRNA，在其相應(yīng)氨基酸充足的條件下，被氨酰tRNA合成酶催化形成氨酰tRNA。如果氨基酸缺失，非氨酰化的tRNA將累積，并快速激活GCN2激酶。活化的GCN2直接磷酸化位于FBXO22核定位信號鄰位的T127位點，導(dǎo)致FBXO22滯留于細胞漿與mTOR作用，誘導(dǎo)mTORK2066位點的K27泛素化。K2066位于mTOR的FRB結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域與RAPTOR和mLST8組成mTORC1的底物識別口袋。mTORC1的經(jīng)典抑制劑雷帕霉素(rapamycin)就是通過結(jié)合于FRB結(jié)構(gòu)域并占據(jù)該口袋，阻礙底物的募集，從而實現(xiàn)對mTORC1活性的抑制。通過分子對接，他們發(fā)現(xiàn)mTOR泛素化發(fā)揮了類似于rapamycin的作用，并用實驗證明mTOR泛素化阻礙了mTORC1對底物的識別，從而發(fā)生活性抑制。

　　研究團隊將細胞培養(yǎng)液中的氨基酸逐一剔除，發(fā)現(xiàn)任一類型氨基酸的缺失均可引起mTOR發(fā)生泛素化，并且mTOR泛素化介導(dǎo)了多種類型氨基酸缺失情況下mTORC1的活性抑制。在此基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)氨基酸饑餓引起mTOR泛素化這一現(xiàn)象在小鼠體內(nèi)同樣存在，并且通過構(gòu)建mTOR-K2066基因突變小鼠，證明該通路在感應(yīng)膳食中氨基酸不足的過程中發(fā)揮重要作用。

　　這項工作首次揭示了mTORC1可以普遍感應(yīng)氨基酸變化的新通路和機制。區(qū)別于已知的亮氨酸、精氨酸等少數(shù)氨基酸依賴于特定感應(yīng)器被mTORC1感應(yīng)的模型，該研究創(chuàng)新性地提出各種類型氨基酸缺失均可通過unchargedtRNA-GCN2-FBXO22軸引起的mTOR泛素化被mTORC1感應(yīng)。這一普適性氨基酸感應(yīng)通路的發(fā)現(xiàn)，為mTORC1感應(yīng)細胞內(nèi)氨基酸水平以精細調(diào)控生命活動提供了新的視角，為藥物和食物療法治療mTORC1失調(diào)相關(guān)疾病提供了新的可能。

　　上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)系博士后葛夢凱和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院衰老與組織修復(fù)研究院博士后張鋮為該研究論文共同第一作者，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院衰老與組織修復(fù)研究院研究員沈少明，中國科學(xué)院院士、腫瘤系統(tǒng)醫(yī)學(xué)全國重點實驗室主任、海南醫(yī)學(xué)院院長陳國強及上海市免疫學(xué)研究所所長蘇冰為共同通訊作者。(來源：海南醫(yī)學(xué)院)