首個mRNA腫瘤疫苗獲“突破性療法”認定意味著什么？
中國新聞周刊記者/彭丹妮
發(fā)于2023.3.6總第1082期《中國新聞周刊》雜志
在不久的將來，人類或許會使用疫苗來治療癌癥這一古老而棘手的疾病。2023年2月22日，莫德納與默沙東宣布，其腫瘤新抗原mRNA疫苗mRNA-4157，與PD-1抗體聯(lián)合輔助治療高危黑色素瘤，獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的突破性療法認證，這是全球首個獲此認證的mRNA腫瘤疫苗。
今年1月，英國政府宣布與德國公司BioNTech合作，一同測試用于治療癌癥和其他疾病的mRNA疫苗技術。這一項目的目標，是2030年前，在超過一萬名英國患者中開展個性化的mRNA療法試驗，該項目最早將會于今年秋季開始。莫德納和BioNTech，恰好是新冠疫情中因mRNA新冠疫苗而名聲大噪的兩家生物科技公司。
目前，全球有幾十項臨床試驗與mRNA腫瘤疫苗有關。除了涉及黑色素瘤外，還包括胰腺癌、結直腸癌等，一些試驗與其他腫瘤免疫類藥物聯(lián)合使用，而目前還沒有一款獲FDA正式批準。
“腫瘤疫苗終于取得進步�！卑ㄅ聿┥缭趦�(nèi)的媒體寫道。浙江大學醫(yī)學院研究員孔娜在接受《中國新聞周刊》采訪時表示，“這是癌癥免疫治療領域一個里程碑式的進步�！蹦录{的突破意味著可以加速這類療法的臨床研究和監(jiān)管審批，也更加確證了mRNA腫瘤疫苗作為個性化癌癥治療工具的潛力。
多位受訪對象指出，當更多資金進入之后，腫瘤疫苗有望成為繼PD-1后，腫瘤治療領域的又一明星賽道。不過，真正走向使用前，這種醫(yī)學技術還有很多科學與產(chǎn)業(yè)方面的挑戰(zhàn)。
做癌癥疫苗，才是莫德納的“老本行”
20世紀70年代，匈牙利科學家卡塔林·卡里科率先開展了早期mRNA研究，從那時到2020年12月14日美國首次批準使用mRNA疫苗，已過去40多年。
過去30多年以來，癌癥疾病領域的研究人員一直在開發(fā)被稱為個性化疫苗的治療方法。實際上，利用mRNA的魔力對付癌癥，是一項持續(xù)已久的低調、坎坷的征程。新冠疫苗之前，包括莫德納在內(nèi)的多家公司主要的研發(fā)重心都是基于mRNA平臺的癌癥疫苗。
其核心原理非常簡單：世界上最強大的藥廠可能就在我們的體內(nèi)。mRNA(信使核糖核酸)本質上是一種代碼，類似于計算機的0和1，它告訴細胞要制造哪些蛋白質。有了經(jīng)過設計的mRNA，從理論上講，就能控制這一過程并創(chuàng)造出任何想要的蛋白質——比如免疫接種的抗體、逆轉罕見疾病的酶，或修復受損心臟組織的生長因子。
孔娜告訴《中國新聞周刊》，從上世紀90年代開始，科學家們開始嘗試將mRNA技術用于疾病治療，其重要的嘗試有兩大方向：mRNA免疫療法和蛋白替代療法。前者包括預防性疫苗和治療性疫苗，后者通過機體編碼正常的目標蛋白恢復機體本身缺失或突變的某種蛋白功能。
相比之下，目前為止，mRNA疫苗的研發(fā)進展更快�？啄冉忉專@主要是由于蛋白替代療法需要的劑量比疫苗高了幾個量級，這對于工業(yè)合成、成本控制都是很大挑戰(zhàn)。這種大劑量之下，會給人體帶來怎樣的副反應也需要更進一步的研究；蛋白替代療法需要靜脈注射，對于遞送系統(tǒng)的要求要遠高于mRNA疫苗類產(chǎn)品。
2008年，從事免疫治療研究的烏格·沙欣夫婦看到了mRNA巨大的潛力，在德國成立了一家新公司BioNTech，是英文“生物制藥新技術”的縮寫。2010年，麻省理工學院生物醫(yī)學工程教授羅伯特·蘭格、劍橋風險投資公司Flagship創(chuàng)始人努巴·阿費揚等人成立了莫德納公司，這是一個結合了Modified(修飾)與RNA的新詞。
轉向新冠疫苗前，莫德納已在癌癥和傳染病疫苗方面開展了十多年的研究。在人們的概念中，疫苗一般是用于傳染病預防：通過生產(chǎn)和接種病原體的特征蛋白或處理過的病原體，讓免疫系統(tǒng)提前認識和記憶它們，以達到預防效果。人們感到困惑的是，為何會將疫苗應用于治療？又為何是腫瘤？
有一些癌癥，由致癌病毒所引起，比如人類乳頭狀瘤病毒(HPV)引起的宮頸癌，這種癌癥已有了預防性疫苗。但更多腫瘤并不是由于外來病原體，包括病毒或者細菌所致。
腫瘤是人體細胞發(fā)生了基因突變后、不受控制瘋長的一群細胞。隨著對腫瘤認識的日益加深，科學家們發(fā)現(xiàn)，癌細胞突變后，會產(chǎn)生獨特表達的新抗原。因此，自然而然地，一種類似于開發(fā)流感疫苗的思路也被用于對付癌癥。
“腫瘤病人異質性非常高。”孔娜說，正如每個人的基因都不同，每個癌癥病人腫瘤突變情況也是完全不一樣的，如果能個性化針對突變設計藥物，就可以真正實現(xiàn)精準治療。
在莫德納的這項最新研究中，科學家編碼了包含最多34種新抗原的合成mRNA分子，這些新抗原根據(jù)每位患者腫瘤獨特的DNA序列突變特征，通過生物信息學算法所設計而成。當疫苗注射入體內(nèi)，mRNA分子所攜帶的新抗原序列會被翻譯成蛋白質，并通過體內(nèi)抗原呈遞，吸引T細胞攻擊癌細胞從而發(fā)揮作用。
莫德納此次公布的是一項II期臨床試驗的結果。試驗共157位患者入組，與PD-1藥物帕博利珠單抗(簡稱“K”藥)單藥治療相比，癌癥疫苗與K藥聯(lián)合使用后，在進行腫瘤完全切除后的III、IV期黑色素瘤患者中，組合療法可降低患者復發(fā)或死亡風險達44%。安全性方面，與治療相關的嚴重不良事件在接受聯(lián)合治療的患者中發(fā)生了14.4%，在單獨接受K藥治療的患者中發(fā)生了10%。
黑色素瘤是一種皮膚癌。過去幾十年中，黑色素瘤的發(fā)病率一直在上升，2020年全世界新確診的黑色素瘤患者達到32.5萬，III、IV期黑色素瘤患者的5年存活率分別為60.3%與16.2%。
mRNA-4157II期結果于2022年12月公告之后，美國國立衛(wèi)生研究院前院長弗朗西斯·柯林斯接受《華盛頓郵報》采訪時表示：“利用mRNA技術開發(fā)癌癥疫苗，可能是此次疫情后的重大醫(yī)學進步之一�！彼f，癌癥疫苗有很多潛力，但它們并沒有真正發(fā)揮作用。現(xiàn)在有了mRNA，可以更快做到這一點。
不過，據(jù)美國行業(yè)媒體報道，從獲得腫瘤樣本到對病患進行治療，該個性化疫苗仍需花費約45天的時間制作，兩家公司仍繼續(xù)嘗試縮短此過程。
“腫瘤免疫治療新時代”
腫瘤新抗原疫苗在8 ~10年前已經(jīng)有過一波熱潮，但是之前的研發(fā)基本都失敗了，而且全球范圍內(nèi)，還有幾家公司破產(chǎn)，全球健康藥物研發(fā)中心主任、清華大學藥學院首任院長丁勝在接受《中國新聞周刊》采訪時指出，這種技術路線沒有大家想象的那么簡單。
同創(chuàng)偉業(yè)投資副總裁、生物醫(yī)藥領域投資人龐宇軒告訴《中國新聞周刊》，國內(nèi)對于腫瘤新抗原疫苗的關注經(jīng)歷過兩個主要的高潮，分別是2014年和2017年。在兩個時間點，美國Neon、德國BioNTech等公司的早期積極數(shù)據(jù)在高水平期刊發(fā)表，引起了國內(nèi)資本市場對腫瘤新抗原的關注，特別是在2017~2018年左右，海外公司有了更多臨床數(shù)據(jù)，促使國內(nèi)誕生了一批致力于研發(fā)腫瘤疫苗的公司。
2017年7月，《自然》雜志接連發(fā)表了兩篇論文。在美國和德國，兩個研究小組報道了相似的醫(yī)學進展：來自美國哈佛大學丹娜法伯癌癥研究所和BioNTech的團隊，均報告了他們在小規(guī)模臨床試驗中看到的腫瘤疫苗令人驚喜的效果。
美國研究團隊在6名黑色素瘤患者身上試驗了個性化腫瘤疫苗。根據(jù)每位病人的突變基因，他們制作了含有20個蛋白片段的疫苗，在隨訪的2年期間，4名病人未出現(xiàn)復發(fā)。由BioNTech創(chuàng)始人烏格·沙欣帶領的團隊的研究納入13名黑色素瘤患者，使用的疫苗包含了編碼每個病人體內(nèi)10個突變蛋白的RNA；其中8名患者在注射疫苗時無可見腫瘤，一年后仍然保持無腫瘤狀態(tài)。
“我們即將進入腫瘤免疫治療新時代。”當時，烏格·沙欣信心滿滿地表示。這位專攻腫瘤免疫及腫瘤基因組學的科學家，多年來帶領BioNTech大力押注mRNA癌癥療法。
腫瘤疫苗領域的生物科技公司中生康元創(chuàng)始人程旭東對《中國新聞周刊》分析說，這一領域直到近幾年才取得一些質的突破和飛躍，首先得益于基礎研究的進步�，F(xiàn)代免疫學、腫瘤基因組學等科學的發(fā)展，使得腫瘤抗原的選擇從盲目、定性進入到精準、定量，這也帶來了腫瘤新抗原的發(fā)現(xiàn)；另一方面，工業(yè)界對于mRNA的合成、遞送等技術的提升，下一代測序和生物信息學工具的支持等，支持了腫瘤新抗原疫苗的突飛猛進。
PD-1/PD-L1、CAR-T等藥物的研發(fā)，將腫瘤治療帶入免疫治療時代，也加深了領域的學者們對腫瘤免疫學的認知 。莫德納臨床開發(fā)高級主管羅伯特·米漢指出，免疫療法和mRNA癌癥疫苗的研究間有很多協(xié)同作用。腫瘤疫苗建立在PD-1藥物成功的基礎上，這個過程擴展了科學家對生物學的根本性認識。
此次mRNA-4157選擇連用的是腫瘤免疫治療中的PD-1藥物“K藥”，這款廣譜抗癌藥，如今已被批準至少用于16種不同的腫瘤治療中。多位科學家指出，二者結合能夠更好讓免疫系統(tǒng)對腫瘤響應，進一步放大腫瘤免疫治療的效果，解決抗PD類藥物的耐藥性等問題。
莫德納與默沙東計劃今年啟動三期臨床，并快速將這個組合療法擴展至其他瘤種，包括非小細胞肺癌。莫德納首席執(zhí)行官斯蒂芬·班塞爾在去年年底接受媒體采訪時表示，將會探索該腫瘤疫苗在其他癌種中的效果，他相信，“在K藥起效的癌癥中，這種療法都應該是有用的�！�
除了mRNA技術，治療性的腫瘤疫苗版圖里，還有其他路徑，包括多肽疫苗、DC疫苗等，它們的底層原理是相似的。腫瘤療法中，癌癥的傳統(tǒng)化療、放療，靶向藥療法、免疫療法等，都不是完全互相取代的關系，當前已有很多更有效的組合療法，最后人類很可能用多種組合的方式來戰(zhàn)勝癌癥，丁勝表示。
資本和信心涌入之后
不過，多位受訪學者指出，也要客觀看待這次臨床試驗進展，從科學上來說，這些數(shù)據(jù)本身并沒有特別令人驚艷。一方面，黑色素瘤本身就是在免疫療法中更有可能響應的癌種，與其他腫瘤不一樣，黑色素瘤是出了名的高突變性癌種，業(yè)內(nèi)也將其稱為“熱腫瘤”，因此PD-1這樣的免疫抑制劑藥物對治療黑色素瘤效果也比較好。
2017年，當腫瘤疫苗接連報道了積極數(shù)據(jù)時，《自然》雜志寫道，個性化腫瘤疫苗仍面臨不少挑戰(zhàn)。如果針對多個腫瘤基因突變，疫苗將能更好發(fā)揮作用，因為研究人員在設計疫苗時選擇較多，但其他一些腫瘤細胞的基因突變相對比較少，設計疫苗就會比較困難。
過去mRNA腫瘤疫苗的研發(fā)，對于治療免疫抑制嚴重的腫瘤類型，比如說胰腺癌、膠質母細胞瘤等很少觸及，面對這些“更難啃的骨頭”，mRNA技術有效性如何，還需要看臨床試驗的結果。
另一方面，程旭東指出，該腫瘤疫苗的免疫原性也是比較弱的，分組的20個患者中，疫苗激活的抗原特異性T細胞數(shù)量只比單純使用PD-1的試驗組平均高了三倍，并不是特別明顯。“我認為在短期內(nèi)，mRNA治療性疫苗要取得巨大突破，還是比較艱難的，還需要等待一段時間�！�
取得突破性療法認證，并不意味著療法的有效性獲FDA審批通過，丁勝強調，它只是對那些很前沿的、展現(xiàn)出了前景的療法的一種鼓勵，后續(xù)在臨床試驗支持、審批等方面給予一些快速通道。但與此同時，在被認證為“突破性療法”而后又宣告臨床試驗失敗的藥物非常多。龐宇軒也表示，最近幾年，F(xiàn)DA就撤銷了十幾項這樣的認定。
2018年，回國兩年后，程旭東創(chuàng)辦了中生康元生物科技公司。在他看來，在具體的臨床試驗數(shù)據(jù)之外，莫德納公司腫瘤個性化疫苗的最新進展，對于領域的發(fā)展有著比較深遠的意義。
程旭東分析說，新冠疫苗在新冠大流行中的成功，讓莫德納有了足夠財力去重新支撐其研發(fā)管線的進展——該公司2022年的營收已經(jīng)接近200億美元，行業(yè)領頭羊的進展會帶動這個領域不斷向前發(fā)展；此外，經(jīng)歷了新冠疫情的驗證后，mRNA技術平臺不僅得到更多關注和資本涌入，而且，市場大規(guī)模的新冠疫苗使用也帶動了整個產(chǎn)業(yè)的成熟，這也會推動腫瘤疫苗的進步。
程旭東相信，“腫瘤疫苗很有可能會繼PD-1之后，成為腫瘤治療領域又一個明星賽道。”近來，中生康元的抗腫瘤DC疫苗剛獲批進入新藥臨床試驗階段；國內(nèi)比較知名的mRNA技術平臺公司斯微生物也宣布，其mRNA腫瘤疫苗治療肝癌術后患者的臨床研究在復旦大學附屬中山醫(yī)院啟動。在學術刊物上，相關的臨床試驗結果也在不斷地發(fā)布。
丁勝指出，在莫德納等公司的臨床研究傳來好消息后，一定會刺激一些曾經(jīng)放棄的、正在觀望的資本和公司加入進來，甚至會帶來一定的研發(fā)泡沫。
另一個巨大挑戰(zhàn)是，在K藥的基礎上進行個性化治療的成本可能非常高，K藥本身定價約為每年18.5萬美元。盡管莫德納等公司尚未披露有關其腫瘤疫苗的價格。不過，有科學家在2020年指出，為每個人制作這類疫苗，可能需要花費10萬美元。
“mRNA技術是很大的平臺性技術，可以針對不同適應癥開發(fā)各種療法，但同時mRNA也只是各種藥物形式的一種，它會不會比其他技術平臺有更好臨床療效，還需要后續(xù)臨床試驗來進行嚴謹論證�！鄙镝t(yī)藥領域投資人龐宇軒表示。
(實習生李金津對本文亦有貢獻)
《中國新聞周刊》2023年第8期
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